丙酚替诺福韦后骨密度和近端肾小管功能改善

发布日期:2019-10-08 02:19   来源:未知   

  买码网站今天开什么码。患者有 LAM 耐药史,而恩替卡韦(ETV)与 LAM 耐药有 1 个相同耐药位点,患者口服 ADV 7 年,鉴于患者具有正常水平的 1,25-二羟基维生素 D3、血钙、甲状旁腺激素,结合本例患者的低磷血症,低尿酸血症,患者没有糖尿病史和无其它肾损害危险因素,尿分析显示尿蛋白弱阳性、尿隐血阳性,尿β2-微球蛋白水平增加和骨密度下降,考虑患者长期服用 ADV 引起的近端肾小管的损伤。而富马酸替诺福韦 (TDF) 与 ADV 有相似的副作用,与患者沟通,建议患者停用 LAM 联合 ADV 治疗,使用丙酚替诺福韦(TAF)治疗。同时口服阿法骨化醇胶囊,活性维生素 D 等治疗,2019-04-03 随访查血磷 0.89 mmol/L,肌酐 80.2umol/L 尿酸 345 umol/L  eGFR  91 ml·min-1·1.73 m-2 尿常规示:尿糖(-)、尿蛋白(-)、隐血(-),HBV DNA500 IU/ml,肝功能:ALT 30 IU/L,骨密度测量显示:股骨颈 T 值-2.0,L1-4 T 值-1.8。

  (1)患者 CHB 病史较长,口服核苷 (酸) 类似物(NAs)治疗时间有 13 年,先后使用过 LAM、ADV 治疗,并出现 LAM 耐药,而 LAM 和 ETV 存在 rt 204V 共同耐药位点,发生 LAM 耐药的患者中,ETV 治疗 5 年的累积基因型耐药发生率为 51%[1],尽管本例患者 HBV DNA500 IU/ml,但考虑患者需要长期用药,出现耐药的风险仍然较高,故不建议使用 ETV 治疗。

  (2)TDF 是一种具有高效、低耐药抗病毒药物,目前推荐用于治疗 CHB 患者的一线药物,但 TDF 与 ADV 结构类似,由戊糖、碱基和磷酸构成,70%~80% 的药物以原型通过肾小球滤过,再经肾脏近曲小管主动分泌后通过尿液排出。作用机制主要通过基底侧膜上的有机阴离子转运蛋白主动 1(hOAT1)进入近端小管细胞,并通过多药耐药相关蛋白 2(MRP-2)和 MRP-4 转运蛋白分泌到尿液中。当 hOAT1 摄取功能过强或 MRP-2 / MRP-4 分泌功能较弱均可导致 TDF 的排泄障碍,增加肾小管细胞内 TDF 浓度,引起近端肾小管功能障碍。从而引起肾小管对氨基酸,血糖,尿酸,碳酸氢盐,钾,钙或镁,磷的重吸收减少,这些物质进入尿液排泄增加,早期出现特异性低磷血症、低尿酸、肾性糖尿症、氨基酸尿等,血磷降低引起骨骼形成减少和骨质破坏增加,临床上表现为骨密度降低、骨质疏松,严重可出现范可尼综合征和低磷性骨软化症。

  (3)TAF 是一种新型前药,剂量是 TDF 的 1/10,在犬体内的药代动力学研究表明,TAF 经血流入肝后可被肝细胞高效地主动摄取,摄取率高达 65%。因此 TAF 除了与其他 NAs 一样可以被动转运进入肝细胞外,TAF 还多了一条主动转运进入肝细胞的途径,比 TDF 更有效地将代谢物输送到肝细胞,使得对 TDF 的全身暴露减少 90%。TAF 在 TDF 的基础上大幅度提高了血浆稳定性和生物利用度,从而导致骨密度损失和肾毒性降低。TAF 的Ⅲ期临床试验显示在 TDF 治疗期间骨密度显著下降,但在治疗 72 周期间 TAF 治疗患者中没有显著下降,这种影响在具有多种危险因素的患者中更为普遍,对于 TDF 转为 TAF 的 HIV 阳性患者,骨生物标志物显著得到改善。TAF 的 III 期随机试验,其中包括 20% 接受 LAM,ADV 或 ETV 的经治的 HBeAg 阴性与 HBeAg 阳性患者,转换 TAF 治疗 48 周后肾小球滤过率和肾小管功能均得到改善[2,3]。2017 美国欧洲肝病学会和 2016 欧洲肝病学会将 TAF 作为 CHB 单药治疗(一级证据,一级推荐),可长期使用,肾毒性和骨密度下降风险较低,病毒抑制率高,耐药风险极低,尚未发现与其他 NAs 交叉耐药,对于老年人、肾损伤高危险因素和骨疾病高危险因素、青少年或肾移植的特殊人群均可使用 TAF 治疗。

  基于本例患者的特点,以及 TAF 的优势,我们对患者停用 LAM 联合 ADV,换用 TAF 优化治疗的策略,随访证实了我们的预测,在 CHB 患者中长期口服 ADV 治疗的患者,出现骨密度下降和近端肾小管功能损伤,转换为 TAF 治疗后,本例患者骨密度和近端肾小管功能的一些标志物能够得到改善(血磷、血尿酸、尿常规、eGFR 均恢复正常),同时也证实了 TAF 针对其它 NAs 单药和联合治疗出现耐药后,患者的抗病毒效果仍然是确切的,可以降低 HBV DNA 载量,直至检测下限以下。随着治疗的患者人群扩增及治疗的时间不断的延长,类似经验会更加的确切和丰富,在多耐药的 CHB 患者和潜在肾毒性危险因素的患者,TAF 治疗在未来的应用中有广阔的发展前景,可使更多的 CHB 患者获益,这也为我们临床用药提供更多安全依据。